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开创新时代!刘如谦团队首次实现线粒体精准基因编辑

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开创新时代!刘如谦团队首次实现线粒体精准基因编辑

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【摘要】:
2020年7月8日,刘如谦团队在国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了题为:A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing 的研究论文。研究团队发现并命名了一种细菌毒素——DddA,它可以催化双链DNA(dsDNA)中胞苷的脱氨,将胞嘧啶(C)转化为尿嘧啶(U)。这一不依赖CRISPR的碱基编辑器——DdCBE,能够实现对线粒体基因组(mtDNA)的精准编辑,这为研究线粒体遗传病和治疗线粒体遗传病带来了前所未有的工具。
 
线粒体(mitochondrion),是细胞的“能量工厂”,线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA(mtDNA),人类mtDNA的长度为16569bp,拥有37个基因,编码13种蛋白,这些蛋白都参与细胞的能量代谢。mtDNA突变会带来母系遗传Leigh综合征、线粒体肌病、Leber遗传性视神经病、共济失调舞蹈病、骨骼肌溶解症等几十种遗传疾病。据统计5000个成人中就至少有1个患线粒体遗传病。
 
2020年7月8日,刘如谦团队在国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了题为:A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing 的研究论文。
 
研究团队发现并命名了一种细菌毒素——DddA,它可以催化双链DNA(dsDNA)中胞苷的脱氨,将胞嘧啶(C)转化为尿嘧啶(U)。将DddA分裂半体与转录激活子样效应子阵列蛋白(TALE)和尿嘧啶糖基化酶抑制剂融合,产生无RNA的DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器(DdCBE),可催化人mtDNA中C•G到T•A的转化,且具有很高的靶向特异性和编辑准确性。
 
这一不依赖CRISPR的碱基编辑器——DdCBE,能够实现对线粒体基因组(mtDNA)的精准编辑,这为研究线粒体遗传病和治疗线粒体遗传病带来了前所未有的工具。这也是刘如谦继单碱基编辑(Base Editor)和先导编辑(Prime Editor)后,在基因编辑领域取得的又一重大突破。
 
实验证实了该编辑工具可以有效导入人细胞中的线粒体,并且可以精准编辑线粒体基因(mtDNA),催化人mtDNA中C•G到T•A的转化的编辑效率在5%—50%之间。编辑效率受多种因素影响:两个DdCBE亚基之间的间隔、TALE的设计、分开的DddA分裂半体的方向,以及靶点胞嘧啶相对于TALE结合位点的位置等。
 
此外,研究团队还验证了该线粒体基因编辑工具是否会脱靶导致对细胞核基因组的编辑,研究团队比较了使用了该编辑工具的细胞和未使用的细胞,发现没有在细胞核基因组中产生脱靶作用,因此,该编辑工具脱靶性很低。