贝赛小科普|关于动物模型的那些事(一)

       动物模型即动物疾病模型(animal model of human disease)，是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学(包括新药筛选)研究，它在人类重大疾病研究和新药创制等方面具有不可替代的重要作用和价值。人类疾病的发展十分复杂，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且在方法和道义上也受到限制。借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便，更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。

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动物疾病模型的发展史

➤2007年 马里奥-卡佩基等突破性发现为“基因靶向”技术的发展奠定了基础（小鼠）

➤2011年 布鲁斯-博伊特勒等、发现了免疫系统激活的关键原理。（小鼠和果蝇）

➤2012年 山中伸弥等因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献。（小鼠）

      早在上世纪三、四十年代，我国吴宪教授即引进了Wistar大鼠，开始进行营养食品毒理研究，蛋白质变性学说；李铭新教授建立了卵巢颗粒细胞瘤和黄体瘤动物模型。1983年，卫生部宣布，国内共有动物模型241个，瘤细胞株64个，包括糖尿病中国地鼠、侏儒症小鼠、角膜白斑小鼠、听源性癫痫大鼠等。

      依托于动物模型获得的医学成果涉及条件反射、应激学说、过敏反应、糖尿病、化学诱癌、体细胞克隆技术、器官移植、试管婴儿等等。

使用人类疾病动物模型的意义

1. 避免人体实验的风险

       ❖《赫尔辛基》宣言：“只有在动物实验的基础上确认有效果，才能以人作为无危害的受试者。”如放射性疾病、毒气中毒、烈性传染病、原发性高血压等。

2. 提供发病率较低的疾病材料

       ❖ 有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液等疾病在临床上发病率低，可选用动物种群中发病率高的类似于人的疾病作为动物模型，也可通过不同方法复制这些疾病的动物模型进行研究。

3. 便于材料的获取与比较

       ❖ 以动物模型为实验对象便于实验操作人员按时采集所需各种样品，及时或分批处死动物收集样本，以便更好地了解疾病过程并进行比对研究。

4. 简化实验操作和样品收集

       ❖ 临床上有许多疾病是十分复杂的，许多变量因素相互叠加，对其疾病发生发展都有影响，产生不同的效果。使用动物复制的疾病模型可以人为地将这些变量因素带来的变化控制到最小。

5. 有助于更全面地认识疾病本质

       ❖ 有些病原体不光使人类发生疾病，也可引起动物感染，其临床表现各有特点，通过对其进行比较，可观察到同一病原体在不同机体引起的损害，更利于全面认识疾病的本质。

动物疾病模型的设计原则

※成功的动物模型往往依赖于最初周密的设计，一般遵循以下几个原则：

1.  相似性：动物模型应尽可能近似于人类疾病；

2.  重复性：理想的动物模型应当是可重复的，甚至是趋于标准化的；

3.  可靠性：复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映该种疾病代谢、结构变化，同时应当具备该种疾病的主要症状和体征，并经过一些列检测得以证实；

4.  适用性&可控性：设计复制人类疾病动物模型应尽量考虑今后的临床应用和易于控制其疾病发展过程，以便于开展研究工作。

人类疾病动物模型分类

      动物模型的分类方法有三种，依据模型功能分类、模型性质分类和疾病种类分类。这里主要按疾病种类详细介绍动物疾病模型的种类:

▶︎诱发性（实验性）疾病模型：指通过物理、化学、生物等致病因素人工诱发动物产生某些类似人类疾病的模型。

<特点>

模型复制时间短、实验条件便于控制、可根据研究需要进行设计或改进。

<Tips>

① 大多数诱发性疾病模型是部分性或同形性模型，因为即使以相同的致病因素作用于动物，所获结果通常与人类对应的疾病也不尽相同;

②几乎没有诱发性疾病模型能完全模拟人类相应疾病的病因、病程和病理。诱发性疾病模型的关键是诱发性疾病（或异常）的病理和结果与模拟人类疾病的情况相似。

 
  ▶︎自发性（遗传性）疾病模型：指动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现    通过定向培育而保留下来的疾病模型。<特点>

①自发性疾病模型通常是同源性模型，动物的疾病的表型表现与相应的人类疾病相似。这种表型的相似性通常可以扩展到模型动物对治疗的反应与人类患者相似。自发性动物模型在人类疾病治疗方案的研发方面已经起到了十分重要的作用;

②近交系小鼠的基因突变由于它们同时拥有相应的同类系或同品系，从而提供了优异的对照。因为近交系小鼠的疾病通常为一个受累基因或部位产生了变异，可同时研究与这类突变小鼠相同的遗传背景的参照品系。

<Tips>

①受损的基因或基因序列常常导致其他基因的失活，从而动员代偿代谢机制。这些代谢机制人类和动物模型之间可能存在差异;

②多数情况下，具有自发性疾病的近交系动物的保种和繁殖困难，价格较贵;

③有些自发性疾病模型不便与应用。例如：利用近交系动物自发性肿瘤模型进行治疗研究，常常需要观察一年才有肿瘤发生，而且肿瘤发生的时间、种类和发生部位在个体间存在差异，往往难于确诊和判定治疗效果。

▶︎基因工程动物疾病模型：指某些遗传性状通过基因工程手段而被人为改造的动物。以对动物改造的手段不同可分为三类：转基因动物、基因敲除动物、基因替换动物。

◆转基因动物：通过实验手段将新的遗传物质导入到动物胚胎细胞中，并能稳定遗传，由此获得的动物称为转基因动物；

◆基因敲除动物：通过基因工程手段将已知基因去除，或用其他顺序相近的基因取代，而获得的工程化动物。通常针对一个结构已知但功能未知的基因，通过观察基因敲除动物的情况，推测相关基因的功能；

◆基因替换动物：与某个生理现象相关的两个基因中，一个基因的编码区被另一个基因的编码区取代的工程化小鼠。

<特点>

①可按照研究目的进行设计和培育，其建立过程的本身就可进行疾病机制的研究;

②不但能从动物整体水平和组织器官水平研究，还可以深入到细胞水平和分子水平，为发病机制、药物筛选和临床医学研究提供了比较理想的实验体系;

③转基因动物克服了物种之间的生殖隔离，实现了动物物种之间遗传物质的交换和重组。

<Tips>

①理论上讲，随着遗传工程的发展，已有可能在体外培育的哺乳动物细胞中任何一个或多个已知基因组结构和DNA序列的位点进行各种类型的遗传修饰;

②基因调控机制十分复杂，目前基因工程动物模型提供的信息还很局限。例如利用转基因小鼠的研究证实除了单一的癌基因可以引起肿瘤外，癌基因之间的协同作用也可能导致肿瘤的发生。即导入一个癌基因可能会激活另一个癌基因，从而导致了特异性肿瘤的发生。

▶︎阴性疾病模型：是指某一种类、品种或品系动物不发生某一疾病的模型。 

▶︎罕见疾病模型：是指自然发生于动物体内的异常，以前在人类尚未发现，当人类出现相似的疾病后被确定为模型。