小鼠实验中发现​非酒精性脂肪肝病发生和发展的关键调控分子

中山大学高国全、周倜及杨霞共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF 39)在线发表题为“Elevated Kallistatin promotes the occurrence and progression of non-alcoholic fatty liver disease”的研究论文,该研究旨在阐明Kallistatin(KAL)在介导HLP导致NAFLD过程中的致病因素和潜在机制。共招募了221名健康对照和253名HLP受试者,以及62名健康对照和44名NAFLD受试者。


结果显示,HLP受试者的血浆KAL水平明显升高,特别是在高三酸甘油酯血症(HTG)受试者中,并且与肝损伤呈正相关。进一步,NAFLD患者的KAL水平也显著上调。KAL转基因小鼠诱导了肝脂肪变性、炎症和纤维化,并且随着时间的推移在高脂饮食(HFD)小鼠中加速了炎症的发展。相反,在高果糖饮食(HFruD)和甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的NAFLD大鼠中,KAL基因敲除改善了肝脂肪变性和炎症。


在机制上,KAL通过LRP6/Gɑs/PKA/GSK3β途径通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和上调kruppel样因子四(KLF4),从而下调脂肪脂肪酶(ATGL)和比较基因鉴定58(CGI-58)诱导肝脂肪变性和NASH。CGI-58在细胞质中与NF-κB p65结合,减少CGI-58促进p65核转位和TNFα诱导。与此同时,肝CGI-58过表达逆转了KAL转基因小鼠的NASH。此外,游离脂肪酸上调了KAL对甲状腺激素的抗性。此外,一种三酸甘油酯降低药物Fenofibrate能通过下调KAL逆转肝脂肪变性。这些结果表明,KAL的升高在HLP导致NAFLD的发展中起着至关重要的作用,并且可能作为潜在的预防和治疗靶点。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)也被称为代谢紊乱相关性脂肪肝病(MASLD),是一种普遍的肝病,其患病率高达25%,其特点是肝细胞中三酸甘油酯(TG)沉积过多,排除了明显的饮酒和其他损害因素。亚洲的一大部分NAFLD患者并非肥胖;HLP,尤其是HTG,是NAFLD的重要危险因素。此外,据报道,与无NAFLD的相匹配的对照组相比,非肥胖NAFLD患者通常具有更高的血浆TG水平。然而,HLP和NAFLD之间的联系分子和机制尚不完全清楚。
NAFLD是一系列与肝脏相关的疾病的通用术语,包括肝脂肪变性、NASH和肝硬化。TG合成与清除之间的不平衡会导致肝脂肪变性。肝脂肪变性通常是自限性和可逆的,但部分可能发展成为NASH,这将导致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌等不可逆的肝脏损伤。此外,NASH还会引起非肝脏相关的不良结果,如心血管疾病和恶性肿瘤。然而,目前尚无批准的NASH治疗药物。对肝脂肪变性向NASH和纤维化发展的病因知识仍然不完整。目前,慢性肝脏炎症被认为是NASH的主要原因,NF-κB/TNFα信号通路是NAFLD慢性炎症发展中的一个重要炎症信号通路。

模式图(Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy)


KAL,由SERPINA4编码,是主要表达在肝细胞中的分泌蛋白。糖尿病患者外周血中的KAL水平明显升高,并与TG呈正相关。KAL可以激活核因子κB(NF-κB)信号通路,导致糖尿病伤口组织的炎症。然而,脂质代谢紊乱、KAL和NAFLD之间的关系仍然不清楚。血浆蛋白组学的生物信息学分析还揭示了其他几种显著上调的蛋白质,IGHV4-4(免疫球蛋白重链可变区4-4)、LAMB1(层粘蛋白亚单位β1)和VNN1(Vanin 1)。LAMB1是一种细胞外基质糖蛋白,主要与细胞黏附和迁移有关;VNN1也是一种主要表达在肝细胞中的分泌蛋白,然而,已有报道称VNN1的敲除可以促进禁食状态下肝脏TG的积累,这表明升高的VNN1可能不是NAFLD的诱发因素。因此,作者选择SERPINA4(KAL)进行进一步研究。


本研究旨在阐明KAL在NAFLD发生和发展中的作用,以及HLP和NAFLD之间的中介作用。该研究首次证明血清KAL在NAFLD中增加,并且作为肝脂肪变性和炎症的强效起始物,促进HFD小鼠从脂肪变性进展到NASH。相反,Serpina4−/−单独对脂质代谢和肝损伤没有影响,但在HFruD和MCD诱导的NAFLD大鼠中改善了肝脂肪变性和炎症。在机制上,KAL通过下调ATGL和CGI-58通过LRP6/Gɑs/PKA/GSK3β途径诱导肝脂肪变性和NASH。因此,减少CGI-58激活了NF-κB/TNFα信号通路。这些数据表明,KAL是介导NAFLD发生和发展的关键调控分子。

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