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小鼠在人病毒感染性疾病研究中的意义与优势

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小鼠在人病毒感染性疾病研究中的意义与优势

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【摘要】:
2019年12月以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在武汉感染流行并迅速蔓延全国各地,这次事件再次告诉我们,由人致病性病毒引起的感染性疾病,仍然是当前全球公共卫生安全与经济发展的巨大威胁。不断努力研究与探索病毒感染性疾病的致病机制,预防病毒感染传播、研发特异性疫苗与抗病毒药物的新策略,仍是当前生物医药研究领域非常重视与关注的研究领域。

 

       2019年12月以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在武汉感染流行并迅速蔓延全国各地,这次事件再次告诉我们,由人致病性病毒引起的感染性疾病,仍然是当前全球公共卫生安全与经济发展的巨大威胁。不断努力研究与探索病毒感染性疾病的致病机制,预防病毒感染传播、研发特异性疫苗与抗病毒药物的新策略,仍是当前生物医药研究领域非常重视与关注的研究领域。

       在研究人病毒感染性疾病中,小鼠模型优势是非常明显的,比如,成本较低、容易繁殖饲养、繁殖较快和产仔数较多。更重要的是,近交系小鼠的遗传背景具有一致性,在此基础上,可对小鼠基因进行相应的编辑改造建立需要的模型,这都无疑有助于研究宿主特定基因在病毒致病过程中的影响作用,也有利于深入了解病毒或疫苗引起的宿主免疫系统反应及其免疫保护作用。

       当然,小鼠模型也存在局限性。所以,将小鼠模型研究结果转化为人体时,需要谨慎小心。由于病毒感染人体或小鼠细胞,常常是通过与宿主体内特殊的细胞表面受体结合,与宿主的先天免疫反应等因素有关,而且,小鼠与人之间存在一定的物种差异性,导致一些人病毒无法直接感染小鼠,或人病毒虽能在小鼠体内复制,但却难以引起感染疾病明显的症状表现。因此,利用各种类型的基因编辑小鼠、人源化小鼠、或者遗传多样性的小鼠品系等,从某种程度上可以克服野生型小鼠的短处,使小鼠模型成为研究宿主与病毒致病相互作用,评价疫苗与药物安全性及有效性的非常有用的研究工具。

 

 

       ▌主要研究策略与方法

       ▲一、病毒直接感染近交系小鼠模型

       近交系小鼠的优势在于其实验操作结果的重复性好,利用C57BL/6或BALB/c 近交系小鼠遗传背景一致性的特点,降低了小鼠个体间遗传背景因素可能对病毒感染敏感性差别的影响,从而比较容易研究分析病毒致病及其复制的动态特征,比较不同病毒株毒力的差异。

 

       ▲二、应用免疫缺陷小鼠模型建立人病毒易感的人源化小鼠模型

       因为小鼠体内没有适合人病毒感染的细胞结合受体,近交系小鼠对许多病毒不易感,比如HIV病毒、肝炎病毒、ZIKV病毒等。应用免疫缺陷小鼠建立人源化小鼠模型的目的,就是通过移植方法,将人细胞/组织导入免疫缺陷小鼠体内,使小鼠含有能与病毒特异结合的受体细胞(人免疫细胞系统)/组织,从而实现人病毒在小鼠体内的复制,并引起病毒感染疾病的发生。

       此种人源化小鼠模型在许多病毒致病机制(包括HIV、登革热、流感病毒等)中的研究发挥着重要作用。应用最多的是HIV方面的研究,比如,从该病毒复制、与免疫细胞相互作用,到评估控制与防治HIV感染发生的方法效果等。

       除了移植人免疫细胞外,通过移植实体器官(比如肝),免疫缺陷小鼠被也应用于各种肝炎HBV、HCV、HDV和HEV病毒感染等方面的研究。这类研究有助于了解病毒引起肝损伤的病理机制,为评估慢性HCV和HBV感染疾病的潜在治疗对策提供了可能。

 

       ▲三、 应用基因编辑小鼠建立病毒感染性疾病小鼠模型

       基因编辑技术的发展与进步,使研究者们通过基因修饰小鼠模型研究病毒感染性疾病成为可能。比如,将病毒感染人细胞相关的基因在小鼠体内表达/敲除/点突变,使原来对这些病毒不敏感的小鼠成为易感宿主,从而在小鼠体内研究病毒致病机制作用等。另外,在研究病毒关键蛋白是否参与其感染致病以及抗病毒免疫反应机制等方面,这类基因编辑小鼠模型也发挥了非常重要的作用。

 

       01基因敲除病毒感染小鼠模型

       针对人病毒感染相关特殊基因,构建基因敲除小鼠模型,将有助于揭示与评价在病毒感染致病过程中,体内参与先天和获得免疫反应的细胞分子特征。目前已有一些成功研制的病毒感染相关的基因敲除小鼠模型:

       ● 参与广泛免疫反应过程相关基因的敲除,比如,缺乏T细胞α(TCRA)/β(TCR-B) 的基因;缺乏B和T细胞成熟所需的重组激活基因1和2(RAG-1和RAG-2);

       ● 免疫相关受体敲除小鼠模型, 比如,Toll样受体(TLRs)、维甲酸诱导基因I样受体(RLRs)和核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)等;

       ● 相关转录因子敲除小鼠, 比如,信号转导和转录激活因子(STAT)和IFN调控因子(IRFs)等。

 

       02转基因/基因敲入病毒感染小鼠模型

       人病毒多是通过与人细胞表面等相关受体结合,进入细胞内并借助人细胞的帮助,才能开始复制增殖过程,从而导致人病毒感染性疾病的发生。因为物种间存在的差异,许多人病毒与小鼠细胞表面相应的受体很难直接结合,或者结合受体的亲和力不高。因此,借助基因编辑技术,将人细胞受体基因转入小鼠体内,构建遗传修饰人源化病毒感染小鼠模型,为在体内更好地开展人病毒致病性及抗病毒感染免疫反应机制等方面的研究,以及评价疫苗与药物的安全性和有效性等临床前相关研究提供了实际可行的工具。

 

       ▲四、 应用适应实验进化方式获得病毒变异强毒株

        过去60多年来,应用适应实验进化策略,已成为研究人病毒感染性疾病的主要方法。应用该方法建立病毒感染致死性小鼠模型,就是通过让病毒经过小鼠体内一系列的传代后,使其更加适应该宿主的先天与获得免疫反应,病毒在不断适应新宿主环境过程中,其本身遗传物质也会发生相应变化,病毒的毒性也可能随之而增强。所以,如同现实自然世界中病毒漫长的适应进化过程,病毒与宿主免疫反应之间的战斗是一直持续存在的,只不过这种所谓病毒小鼠适应实验进化策略,是人为地按加速时间与组织特异性的可控方式进行的。

 

       ▲五、建立协同杂交(CC)遗传多样性重组小鼠品系

       不同于近交系小鼠,人群的遗传背景是高度异质化的,所以,由近交系小鼠获得的研究结果,无法真正揭示人群自然暴露于病毒所产生的表型多样性的特征。因此,如何增加小鼠品系的遗传背景多样性,以提高小鼠结果转化的可靠性,解决病毒感染与复杂遗传背景群体间相互作用问题,建立相应遗传背景多样性小鼠品系,比如协同杂交(Collaborative Cross-CC)小鼠品系,就具有一定的实际意义。

 

        所谓CC小鼠品系,就是将一群不同遗传背景的小鼠品系,进行相互交配繁殖重组,使其与人群遗传多样性更加相似,从而有助于研究群体中,哪些宿主基因多态性决定表型变化。目前,CC小鼠品系是通过8种小鼠品系互配获得,最终繁育形成的CC小鼠品系分别具有八种原始品系小鼠独一无二的基因组重组模式。目前已有超过60多种近交系CC小鼠品系可供研究者们使用。

 

        通过比较来自CC小鼠品系的表型结果,有利于揭示宿主遗传背景变化对特定表型的影响,包括病毒感染引起的免疫应答反应,以及特定遗传位点的特殊作用等。已有的研究结果表明,利用CC小鼠所具有的遗传多样性优势,建立不同的新型小鼠模型,使病毒感染与疾病关系的研究更接近人群病毒感染疾病表型。并且,如果一旦建立了某个新型病毒感染疾病表型的CC小鼠,进一步识别与该新型病毒感染疾病表型结果相关的遗传位点就成为可能,从而有助于充分揭示该病毒的致病机制。因此认为,CC小鼠是目前能更好反映人疾病某些特性,并应用于病毒感染性疾病研究的新型小鼠模型。

 

       应用遗传背景明确的近交系小鼠、细胞/组织移植的人源化小鼠、以及基因编辑小鼠等模型不仅有助于研究病毒致病机制、阐明特异性基因在感染性疾病发展中作用,也为针对不同病毒感染疾病预防与治疗的潜在靶点的寻找,提供了有效且方便可行的体内研究实验动物。

 

       我们需要明白的是,没有哪种实验动物模型能完全复制人病毒感染的真实反应过程,只能选择较为合适的动物模型,这需要考虑多方面的综合因素,比如,是否对该病毒敏感、与人体生理学方面的保守性、重复性、简便可行的操作、安全与成本等方面。

 

        武汉贝赛模式生物科技有限公司提供基因编辑(转基因、基因全敲、条件性敲除、基因敲入、点突变等)大小鼠模型,提供定制的基因编辑细胞系构建服务(基因敲除,点突变,基因敲入),进行动物相关实验(大小鼠净化、精子及胚胎保种等),提供模式动物繁殖供应和药物药效评价以及新药研发服务等。

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