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J Med Chem丨NLRP3炎性小体靶向策略

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J Med Chem丨NLRP3炎性小体靶向策略

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【摘要】:
研究发现NLRP3的激活及其相关分子调控信号通路与多种疾病的发生、发展密切相关,受到广泛关注,是临床药物研究开发的前沿热点方向。

       炎症(inflammation)是机体对病原微生物感染和组织损伤一种快速而协调的反应。这些刺激导致免疫细胞向感染和损伤部位迁移。对于许多人来说,炎症被认为是一种不良的机体反应,因为它可以导致严重的后果,如免疫功能障碍,组织损伤,败血症,器官衰竭,甚至死亡。然而,炎症是一个关键的先天免疫过程,它试图控制感染,激活适应性免疫,修复受损组织,并恢复到保持机体的稳态。

       炎症小体是炎症反应中重要的组成部分,由多个蛋白组合而成的复合物,以caspase-1依耐性方式激活促炎细胞因子,包括interleukin-1β(IL-1B),以及诱导炎性细胞死亡。NLRP3炎性小体的不同寻常之处在于,它可以由许多不同的刺激触发,比如nigericin(一种链霉菌的抗生素)或受损细胞释放的ATP。不受控制的NLRP3刺激可导致感染、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱和许多其他人类疾病。考虑到这些刺激的化学性质和结构的多样性,以及目前缺乏NLRP3直接与任何这些分子相互作用的证据,NLRP3被激活的机制仍然是一个未知之谜。

 

 

       炎症反应是机体常见的生理、病理活动。其中,炎症小体在炎症反应中发挥重要调控作用。已发现的炎性小体主要有5种,即NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、NLRC4炎症小体、IPAF炎症小体和AIM2炎症小体。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)是NLPR3炎症小体复合物形成过程中关键调控蛋白之一。研究发现NLRP3的激活及其相关分子调控信号通路与多种疾病的发生、发展密切相关,受到广泛关注,是临床药物研究开发的前沿热点方向。

       近日,美国默克公司研究人员对NLRP3炎症小体靶向的临床前及临床研究进展进行了总结,论文发表于药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry上。

 

 ★本文要点★

● 作者在文中首先对NLRP3炎症小体定义、触发因素进行阐述,总结了炎症小体激活的两步关键过程: 启动(priming, 通常称为信号1)和激活(通常称为信号2)(下图)。此外,作者在文中细致地讨论了NLRP3抑制剂潜在的多种适应症,包括cryopyrin-相关性周期性综合征(cryopyrin associated periodic syndrome,CAPS)、炎症性肠病(IBD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、阿尔茨海默病和帕金森氏症等。 

● 其次作者对截至2019年11月的NLRP3抑制剂专利形势进行了分析,并对专利中涉及到的亚μM活性水平、具有良好的活性及药动学性质的一些直接抑制剂进行了重点介绍。同时,讨论了阻断NLPR3炎症小体信号通路达到治疗效果的思路(包括:IL-1β抑制、IL-1R拮抗及caspase-1抑制等)。

● 除了与NLRP3直接结合及其通路进行抑制,作者也介绍了通过调节NLRP3蛋白相互作用(例如:NEK7蛋白)、翻译后修饰或炎症小体蛋白降解来抑制炎症小体活性的思路,并对其临床效果进行了概述。

● 最后,作者对抑制NLRP3的安全性问题进行了讨论,并提及NLRP3之外的炎症小体(例如:NLRP1)小分子工具化合物的发现有可能为炎症小体的生物学开辟一个新的前沿学科。

在许多临床模型中,抑制NLRP3炎症小体介导炎症反应。随着这一领域的发展,已经开始在临床中测试NLRP3抑制剂。同时,NLRP3炎症小体是一个更大的炎症通路的一部分,其调节也正在被探索。这一途径中的多个靶点已经被通过临床试验的分子所撞击。这些数据,对NLRP3炎症小体机制的不断了解,提供了一个参考。

NLRP3炎症小体复合物组装相关NLRP3炎症小体激活机制

・K+外流
细胞外ATP通过ATP门控的P2X7受体(P2X7R)打开K+通道,加速K+外流,P2X7相关的跨膜半通道Pannexin-1介导微生物分子进入细胞质,触发NLRP3炎症小体激活。
・溶酶体损伤
溶酶体被破坏释放组织蛋白酶B,激活NLRP3炎症小体。
・ROS产生
・鸟苷酸结合蛋白GBP5参与
GBP5和NLRP3的PYD相互作用有助于炎症小体的寡聚化。
・感染过程中胞浆细菌RNA存在
・氧化的线粒体DNA释放
・钙敏感受体CASR介导
鼠类CASR通过磷脂酶C(PLC)催化三磷酸肌醇InsP3生成,导致ER中Ca2+释放,从而导致NLRP3炎症小体的组装。
考虑这些机制的多样性,NLRP3炎症小体可能是同一个细胞事件与这些机制相关的间接传感器。

另外,革兰氏阴性菌感染后,TLR4-TRIF-I型IFN依赖的caspase-11活化途径信号(第三信号,Signal 3)参与调节NLRP3炎性体介导的caspase-1活化。